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Los Doctores Jose Carlos Villa Guzmán y Miguel Berciano Guerrero, del servicio de Oncología han leído recientemente su Tesis Doctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad de Córdoba

Publicado el 13 febrero, 2012 en Noticias por admin

“Implicaciones pronósticas de los polimorfismos relacionados con las dianas de los microRNAs en el cáncer colorrectal avanzado” es el título de la Tesis del Doctor Jose Carlos Villa.

El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa más frecuente de mortalidad por cáncer en los países occidentales. Los microRNAs (miRNAs) son pequeñas cadenas de RNA y controlan la traducción del RNA mensajero (mRNA) al unirse a su región 3’ UTR teniendo un importante papel en la regulación génica. Los miRNAs se han relacionado con el CCR estando alterada su regulación y comportándose como oncogenes o genes supresores de tumores. Los polimorfismos tipo SNP en la secuencia de la región 3’ UTR del mRNA relacionado con miRNAs contribuyen al desarrollo CCR. Sin embargo, la relevancia de estos polimorfismos en el CCR avanzado es poco conocida y en el trabajo que han realizado han pretendido estudiar las consecuencias pronósticas y predictivas de respuesta y de toxicidad al tratamiento antineoplásico. Durante su Tesis el doctor Villa ha analizado 9 polimorfismos tipo SNP localizados en la región 3’ UTR de los genes APC, MTHFR, MTR, FGF2, TGBFR1, MMP2, CASP 7, GFI 1B y CYP 2C9 en 139 pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal avanzado. Todos los pacientes han recibido una primera línea de tratamiento basada en fluoropirimidinas más oxaliplatino o irinotecán. En los resultados ha obtenido implicaciones de los polimorfismos en la supervivencia de los pacientes y en la respuesta y toxicidad desarrollada al tratamiento antineoplásico. Así pues, los SNPs localizados en las regiones 3’ UTR del mRNA de genes relacionados con la etiopatogenia del CCR en nuestra serie se comportan como biomarcadores confiriendo un papel pronóstico o predictivo de respuesta y toxicidad al tratamiento antineoplásico.

La Tesis del Doctor Berciano lleva el Título: “Bases moleculares implicadas en la terapia combinada antihormonal y antiangiogénica en el cáncer de mama”. En palabras de Miguel Berciano, “los datos procedentes del laboratorio nos han acercado a los mecanismos implicados en la respuesta al tratamiento antihormonal o a aquellos que intervienen en la respuesta a una terapia antiangiogénica”. Es muy conocida la asociación entre los conceptos de angiogénesis y estado hormonal, tanto en condiciones fisiológicas como en patológicas. En la actualidad, existen ensayos clínicos en marcha que estudiarán el valor de la combinación de las terapias antiangiogénica y antihormonal, aunque se apoyan en escasos estudios preclínicos. Dichas investigaciones podrían revelar algunos aspectos moleculares para un uso más racional de dicha combinación terapéutica.
El objetivo de su trabajo fue definir algunos de los mecanismos moleculares involucrados en la respuesta a la terapia combinada, entre antiangiogénicos y antihormonales, en células de cáncer de mama. Para ello, utilizaron líneas celulares de cáncer de mama con diferente dependencia estrogénica (MCF-7, BT-474 y MDA-MB-231). Dichas células se sometieron a un gradiente estrogénico (con estradiol) y fueron tratadas con antiestrogénicos (fulvestrant o tamoxifeno) con o sin un antiangiogénico puro (bevacizumab). Se determinaron la proliferación y la apoptosis celular. Con la técnica de western-blot, utilizando anticuerpos específicos, se analizaron, además, vías de señalización intracelular implicadas en la proliferación y supervivencia de la célula, aparte de la activación de receptores estrogénicos y la activación de la enzima ciclooxigenasa-2. La cuantificación de los niveles de VEGF-A (mayor proangiogénico) se realizó mediante la técnica de ELISA.

Sus resultados mostraron que en las líneas celulares con dependencia estrogénica (MCF-7 y BT-474) el efecto pro-proliferativo del estradiol disminuyó después de tratamiento con bevacizumab. Además, la combinación de antiangiogénicos y antiestrógenos mejoró el efecto antiproliferativo, constatándose unos niveles menores de VEGF-A en el medio de cultivo y una disminución de la fosforilación de ER α. El tratamiento combinado también alteró la fosforilación de las quinasas Akt y Erk 1/2. De forma interesante, la actividad de COX-2 se modificó por los tratamientos antihormonales y antiangiogénicos de un modo diferente, según la línea celular.

Analizando el efecto antiproliferativo de bevacizumab, en relación con la actuación sobre el VEGF autocrino concluyen que, en células con un crecimiento celular dependiente de estrógenos, ese efecto antiproliferativo de bevacizumab depende de las concentraciones de los mismos, alterando los niveles de producción de VEGF-A  y la fosforilación del receptor estrogénico. Por otro lado, la terapia combinada con bevacizumab y antiestrógenos se ha visto que mejora el efecto antitumoral de ambos tratamientos en monoterapia, alterando rutas intracelulares de proliferación y supervivencia celular.